近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、中科院腦功能與腦疾病重點實驗室薛天課題組，首次描述了介導(dǎo)夜間異常光誘發(fā)抑郁樣表型的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)與功能；證明了是夜間不正常光線而不是節(jié)律或睡眠的紊亂造成抑郁樣行為，并且發(fā)現(xiàn)了該環(huán)路的可興奮性受到晝夜節(jié)律門控調(diào)制，首次詮釋了光在白晝和夜晚截然相反的情緒作用的內(nèi)在機(jī)理。相關(guān)成果以“A circadian rhythm-gated subcortical pathway for nighttime-light-induced depressive-like behaviors in mice”為題，于2020年6月1日，在線發(fā)表于《Nature Neuroscience》。

 

 

 

光是生命的基礎(chǔ)，地球的生命體在晝夜交替的光線條件下進(jìn)化，演進(jìn)出一系列光感受和光調(diào)節(jié)的神經(jīng)生理功能，除了成像視覺（Image vision）外，還包括生物鐘的光調(diào)節(jié)，睡眠，畏光，瞳孔光反射，褪黑素表達(dá)等一系列統(tǒng)稱為“非成像視覺”的生理功能（non-image-forming vision）。在人類千萬年的進(jìn)化史中，存在有真正意義的夜間豐富的光照也不過是在工業(yè)革命后的百余年時間，而進(jìn)化還遠(yuǎn)遠(yuǎn)來不及讓人類適應(yīng)這種人造光環(huán)境的變化。一系列公共衛(wèi)生證據(jù)顯示人長時間暴露于夜間異常光線下，會產(chǎn)生抑郁樣情緒和認(rèn)知障礙，但是我們對其背后的神經(jīng)機(jī)理知之甚少。

 

 

近期光調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)環(huán)路研究成為熱點，一項研究（Fernandez et. al., Cell, 2018）顯示長時間碎片化的光暗刺激，可能通過視網(wǎng)膜至外側(cè)韁核邊緣區(qū)（perihabenular nucleus，pHb）的投射誘發(fā)負(fù)性情緒。但是，究竟是光線還是節(jié)律的擾動影響了情緒仍不得而知，完整的光控情緒神經(jīng)環(huán)路并未被刻畫。更重要的是，白晝的光線往往正面調(diào)節(jié)人類的情緒（Huang et. al., Neuron, 2019），這種白晝和夜晚時段截然相反的光線對情緒的作用背后的原理一直是未解之謎。

 

為回答上述問題，薛天教授課題組構(gòu)建了夜間光干擾模型（light at night，LAN），來模擬當(dāng)前社會的不正常光照模式。持續(xù)三周，每晚9-11點2個小時的藍(lán)光照射，可以在不擾亂節(jié)律或睡眠的前提下，使小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為。非成像視覺功能被認(rèn)為是由視網(wǎng)膜中一類有別于視錐視桿細(xì)胞的感光細(xì)胞——自感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs）——所介導(dǎo)的。 研究組通過使用視桿細(xì)胞，視錐細(xì)胞和ipRGC缺失的轉(zhuǎn)基因動物，發(fā)現(xiàn)ipRGC在LAN誘發(fā)抑郁情緒的過程中發(fā)揮著充分且必要的作用。

 

為了進(jìn)一步揭示介導(dǎo)LAN作用的中樞結(jié)構(gòu)，研究組發(fā)現(xiàn)ipRGCs投射到pHb，對pHb損毀后，小鼠情緒相關(guān)行為不再受LAN影響。同時，利用光遺傳激活ipRGC對pHb的投射，同樣可以誘導(dǎo)出小鼠的抑郁樣表現(xiàn)。這些結(jié)果充分驗證了pHb是介導(dǎo)LAN作用的的重要環(huán)路節(jié)點。進(jìn)一步的環(huán)路研究發(fā)現(xiàn)，pHb的背側(cè)部分（dorsal pHb, dpHb）投射到伏隔核（nucleus accumben，NAc），腹側(cè)部分（ventral pHb, vpHb）則投射到前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）。NAc是同獎賞密切相關(guān)的核團(tuán)，而mPFC同情緒和高級認(rèn)知密切相關(guān)。研究組通過AAV病毒工具分別抑制了pHb對mPFC和NAc的輸入，結(jié)果證實，只有對dpHb-NAc投射進(jìn)行抑制才會影響LAN的作用。同時持續(xù)三周在夜間特定時段直接激活dpHb-NAc的投射，不依賴于夜間光線一樣可誘導(dǎo)出抑郁樣表現(xiàn)，這些證據(jù)揭示了dpHb-NAc投射在LAN誘發(fā)負(fù)性情緒中的核心作用。

 

最后，為深入探究光在不同時段（白天/夜晚）對情緒產(chǎn)生不同調(diào)控的機(jī)制。通過單細(xì)胞膜片鉗和在體光纖記錄，研究者發(fā)現(xiàn)投射到NAc的dpHb神經(jīng)元在夜間相比白天可興奮性更高，更易發(fā)放動作電位；而投射到mPFC的vpHb神經(jīng)元并沒有類似現(xiàn)象。表明投射到NAc的dpHb神經(jīng)元作為受晝夜節(jié)律控制的閥門，只在夜間開放，允許夜間光線信號通過dpHb調(diào)節(jié)同獎賞密切相關(guān)的核團(tuán)NAc，進(jìn)而誘發(fā)負(fù)性情緒。 研究者進(jìn)一步的研究猜測這條ipRGCs—dpHb—Nac的神經(jīng)環(huán)路有可能在正常生理條件下，避免動物在晝夜交替時暴露于光線下，從而避免天敵。這條環(huán)路如果在人類中同樣存在，就可能被夜間人工的光線環(huán)境所劫持，從而誘發(fā)負(fù)性情緒。

 

 

該研究首次詳細(xì)闡述了夜間光誘發(fā)負(fù)性情緒的環(huán)路基礎(chǔ)和節(jié)律門控機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)可以在一定程度提示夜間光干擾（城市照明或手機(jī)電腦等電子設(shè)備的使用）導(dǎo)致抑郁等負(fù)性情緒的機(jī)理，對于人們正確認(rèn)識夜間過度照明的潛在危害并探索防治手段具有重要意義。

 

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天課題組博士安楷和合肥學(xué)院趙歡教授為共同第一作者，趙歡和薛天為共同通訊作者。該研究得到了基金委、科技部973、中科院A類先導(dǎo)的資助。

 

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0640-8

 

（生命科學(xué)學(xué)院、中科院腦功能與腦疾病重點實驗室、科研部）